Oamenii de știință rezolvă misterul detectării și reparării daunelor cauzate ADN-ului de lumina soarelui, alcool și poluare
Apare soluția ??<<Oamenii de știință rezolvă misterul detectării și reparării daunelor cauzate ADN-ului de lumina soarelui, alcool și poluare ! >>*(mecanismul de reparare a ADN-ului ar putea duce la noi tratamente pentru cancer…)
O colaborare între cercetătorii de la Laboratorul de Științe Medicale (LMS) din Londra și Laboratorul de Biologie Moleculară (LMB) din Cambridge, a rezolvat un mister vechi de zeci de ani care ar putea deschide calea către tratamente mai bune pentru cancer în viitor.
Lucrarea, care a descoperit mecanismul de bază al modului în care unul dintre cele mai vitale sisteme de reparare a ADN-ului recunoaște deteriorarea ADN-ului și inițiază repararea acestora, a eludat cercetătorilor de mulți ani.
Folosind tehnici de imagistică de ultimă oră pentru a vizualiza modul în care aceste proteine de reparare a ADN-ului se mișcă pe o singură moleculă de ADN și microscopia electronică pentru a surprinde modul în care se „blochează” la structurile specifice ADN, această cercetare deschide calea către tratamente mai eficiente pentru cancer.
Colaborarea dintre laboratoarele profesorului David Rueda (LMS) și Dr. Lori Passmore (LMB) a fost un exemplu strălucit al modului în care #teamscience poate da rezultate fructuoase și subliniază importanța acestor două institute în promovarea cercetării care deblochează mecanismele fundamentale biologice care vor sprijini folosirea viitoare a acestei lucrări în îmbunătățirea sănătății umane.
Cercetătorii lucrau la o modalitate de reparare a ADN-ului, cunoscută sub numele de „calea” Anemia Fanconi [FA], care a fost identificată cu mai mult de 20 de ani în urmă.
ADN-ul este deteriorat în mod constant de-a lungul vieții noastre de factorii de mediu, inclusiv lumina UV de la soare, consumul de alcool, fumatul, poluarea și expunerea la substanțe chimice. O modalitate prin care ADN-ul este deteriorat este atunci când este „reticulat”, ceea ce îl împiedică să se reproducă și să exprime genele în mod normal.
Pentru a se replica și pentru a citi și exprima gene, cele două catene ale elicoidei duble de ADN trebuie mai întâi să se deschidă în catene simple. Atunci când ADN-ul este legat încrucișat, „nucleotidele” („treptele” din scara cu dublu helix a ADN-ului) ale celor două catene devin lipite împreună, prevenind această „dezarhivare”.
Acumularea de leziuni ale ADN-ului, inclusiv reticulare, poate duce la cancer.
Calea FA este activă pe tot parcursul vieții noastre și identifică aceste daune și le repară în mod continuu.
Persoanele care au mutații care fac această cale mai puțin eficientă sunt mult mai susceptibile la cancer. Deși proteinele implicate în calea FA au fost descoperite cu ceva timp în urmă, a rămas un mister asupra modului în care au identificat ADN-ul reticulat și au început procesul de reparare a ADN-ului.
Echipa de la instituția-soră MRC LMS, LMB din Cambridge, condusă de Lori Passmore, a identificat anterior că complexul proteic FANCD2-FANCI (D2-I), care acționează în unul dintre primii pași ai căii FA, se fixează pe ADN, inițiind astfel repararea ADN-ului la legături încrucișate.
Cu toate acestea, au rămas întrebări cheie: cum recunoaște D2-I ADN-ul reticulat și de ce complexul D2-I este implicat și în alte tipuri de deteriorare a ADN-ului?
Cercetarea, publicată în Nature, a folosit o combinație de tehnici științifice de ultimă oră pentru a arăta că complexul D2-I alunecă de-a lungul ADN-ului dublu catenar, monitorizându-i integritatea și, de asemenea, a vizualizat elegant modul în care recunoaște unde să se oprească, permițând proteinele să se miște și să se blocheze împreună în acel moment pentru a iniția repararea ADN-ului.
Artur Kaczmarczyk și Korak Ray din grupul Single Molecule Imaging al lui David Rueda, lucrând cu Pablo Alcón în grupul lui Lori Passmore, au folosit o tehnică de microscopie de ultimă generație cunoscută sub numele de „pensete optice corelate și imagistică prin fluorescență” pentru a explora modul în care complexul D2-I alunecă de-a lungul unei molecule de ADN dublu catenar.
Folosind pensete optice, ei au putut prinde o singură moleculă de ADN între două mărgele, ceea ce le-a permis să manipuleze precis ADN-ul și să-l incubeze cu proteinele alese.Folosind D2-I marcat fluorescent și imagini cu o singură moleculă, ei au observat modul în care complexele individuale D2-I se leagă și alunecă de-a lungul ADN-ului, scanând dubla helix.
Ei au descoperit că, în loc să recunoască legătura încrucișată dintre cele două catene de ADN în mod direct, clema FA se oprește din alunecare atunci când ajunge la un gol de ADN monocatenar, o regiune în care una dintre cele două catene de ADN lipsește.
Folosind microscopia crio-electronică, o tehnică puternică care poate vizualiza proteinele la nivel molecular, cercetătorii au determinat apoi structurile complexului D2-I atât în poziția sa de alunecare, cât și la joncțiunea dintre ADN-ul monocatenar și dublu catenar.
Acest lucru a dezvăluit că contactele pe care le face D2-I cu această joncțiune ADN monocatenar-dublu catenară sunt diferite de contactele pe care le face numai cu ADN-ul dublu catenar.
Acest lucru le-a permis să identifice o porțiune specifică a proteinei FANCD2, numită „helix KR”, care au arătat în experimentele lor de imagistică cu o singură moleculă este esențială pentru recunoașterea și blocarea golurilor ADN monocatenar.Lucrând cu Guillaume Guilbaud și Julian Sale din Divizia PNAC a LMB și Themos Liolios și Puck Knipscheer de la Institutul Hubrecht, Olanda, ei au arătat în continuare căcapacitatea complexului D2-I de a bloca la aceste intersecții folosind helixul KR este esențială pentru repararea ADN-ului. pe calea FA.Când ADN-ul se replică în mod normal în celulele noastre, desface cele două catene de ADN și copiază fiecare catenă individuală.
Acest lucru creează o „ furcă de replicare ” în carecatenele originale de ADN sunt desfășurate și se formează un nou ADN dublu catenar pe fiecare catenă.
Cu toate acestea, atunci când această furcă ajunge la o legătură încrucișată a ADN-ului, firele nu pot fi dezarhivate, blocând procesul obișnuit de replicare a ADN-ului.
Această furcă de replicare blocată conține astfel goluri monocatenar expuse în care ADN-ul a fost desfășurat, dar nu a fost replicat.
Această cercetare a arătat că complexul proteic D2-I se fixează strâns pe aceste joncțiuni dintre ADN-ul simplu și dublu catenar de la furculița de replicare blocată.
Acest lucru nu numai că permite complexului D2-I să aducă alte proteine ale căii FA la legătura încrucișată a ADN-ului pentru a iniția repararea, dar, de asemenea, ancorează ADN-ul dublu catenar rămas, protejând „furculița de replicare” blocată de enzimele din celulă care ar mesteca capătul expus al catenei de ADN și deteriora în continuare ADN-ul.
Această lucrare a arătat că structurile ADN din interiorul furcii de replicare se blochează ca urmare a ADN-ului reticulat, mai degrabă decât ADN-ul reticulat în sine, care declanșează complexul D2-I să nu mai alunece și să se prindă de ADN pentru a iniția reparația.
Aceste furculițe de replicare blocate apar în multe tipuri de leziuni ADN, explicând rolul larg al complexului D2-I în alte forme de reparare a ADN-ului, precum și prin calea FA.
Înțelegerea procesului de reparare a ADN-ului și, mai important, de ce eșuează, are o importanță imensă, deoarece deteriorarea ADN-ului este un factor cheie în multe boli.
În mod critic, multe medicamente pentru cancer, de exemplu Cisplatin, funcționează prin inducerea unor leziuni celulare atât de grave ale celulelor canceroase, încât acestea încetează să se divizeze și mor.
În astfel de cazuri, căile de reparare a ADN-ului – un astfel de proces fiziologic vital în viața normală – pot fi deturnate de celulele canceroase care le folosesc pentru a rezista efectelor medicamentelor pentru chimioterapie.
Înțelegerea bazei mecaniciste a primului pas în calea de reparare a ADN-ului poate duce la modalități de sensibilizare a pacienților, astfel încât medicamentele pentru cancer să poată fi mai eficiente în viitor.
Laboratorul de Științe Medicale al Consiliului de Cercetare Medicală (MRC).
*https://phys.org/…/2024-07-scientists-mystery-dna…
**O singură moleculă de ADN (nu este direct vizibilă) este capturată folosind mărgele microscopice (cercurile mari). Fiecare dintre punctele roșii, verzi sau galbene care se deplasează între mărgele reprezintă un complex de proteine FANCD2I-FANCI care alunecă de-a lungul moleculei de ADN, monitorizând-o pentru deteriorare. https://youtu.be/mge-53GbtHM?si=MsV1KktJmieP4l21
***Videoclipul arată complexul FANCD2-FANCI prinzându-se pe ADN pentru a-l repara.https://youtu.be/Fx1PV4lMBUM?si=I3dvfECxMERdVFXE
Autor: Dan Ioan Popp
Sursa: facebook.com
